摘要
目前，我们对获得性免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的机制知之甚少。有文献报道，黑色素瘤PD-1抑制剂治疗中获得性耐药机制与肿瘤细胞非同义突变减少、β2微球蛋白缺失/突变介导的HLAI类分子抗原处理缺陷以及JAK1/2失活突变介导肿瘤细胞干扰素(IFN)信号缺陷相关。但肺癌免疫检查点抑制剂耐药机制不明，基于此，KaterinaPoliti团队入组14例患者，通过研究HLA-I类抗原处理和提呈机制(APM)组件的基因改变来判断是否对PD-1或PD-L1抗体获得性耐药。结果表明，HLA-I类分子抗原提呈机制的破坏可导致肺癌免疫检测点抑制剂耐药。
1.
免疫检查点抑制剂肿瘤耐药的基因表达情况
为了确定与获得性ICI耐药相关的细胞和分子机制，KaterinaPoliti团队系统地分析了至年间在机构内治疗ICI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，入组14例，在使用PD-1治疗前及产生耐药时采集可用的肿瘤样本进行了全外显子组DNA测序（图1）。
图1获得性耐药ICIs病例分析过程特点。A.14例入组患者重复活检及样本分析示意图；B.不同患者的免疫治疗方案；C.单个病人对免疫治疗的应答时间，对ICIs的耐药和治疗时间点
作者研究了肿瘤样本体细胞非同义(NS)突变的数量ICI耐药前后是否发生变化，结果发现在ICI获得性耐药8个病例中有6例标本NS突变负荷增加。为了评估ICI耐药样本中肿瘤新抗原可能发生改变，他们通过相关软件预测肿瘤样本了肿瘤新抗原的HLA限制性的数量，发现候选肿瘤新抗原的数量与体细胞突变的数量普遍相关，8个获得性耐药病例中有6例增加（图2）。
图2患者样本ICIs获得性耐药的突变景观。A.体细胞突变负荷；B.肿瘤新抗原负荷
2.
ICIs耐药时β2M微球蛋白缺失
在黑色素瘤和结直肠癌对派姆单抗耐药的病例中发现HLA-I类抗原的处理和提呈存在缺陷。为确定患者样本队列中是否存在编码HLA-Ⅰ类分子APM机制的基因遗传缺陷，作者调查了72个与抗原处理和提呈相关基因(